厦门大学医学院神经科学研究所王鑫、许华曦教授课题组和温州医科大学宋伟宏教授课题组合作，近日在国际学术期刊《临床研究杂志》上发表了关于阿尔茨海默病治疗的最新研究成果论文。研究团队发现了唐氏综合征(又称21三体综合征)加剧阿尔茨海默病神经病理发生的分子机制，进一步揭示了泛素特异性蛋白酶USP25可同时抑制小胶质细胞激活和β-淀粉样蛋白(Aβ)产生。

此外，该研究还利用USP25小分子抑制剂，成功减轻了阿尔茨海默病小鼠模型的淀粉样病理变化变化并抑制其相关认知缺陷。这预示着，USP25基因可能成为阿尔茨海默病潜在的治疗新靶点。

作为最常见的神经退行性疾病，阿尔茨海默病主要表现为记忆和认知能力减退。唐氏综合征是早发型阿尔茨海默病的一个重要风险因素，有2/3的唐氏综合征患者在60岁左右会发展出阿尔茨海默病的痴呆症状，这一比例远高于正常人群。

王鑫介绍，唐氏综合征是最为常见的智力障碍疾病，致病因素是患者体内多出了一条21号染色体，该染色体会加剧阿尔茨海默病的关键病理特征——淀粉样斑沉积。研究发现，淀粉样斑由Aβ异常聚集形成，可促进神经纤维缠结形成并激活胶质细胞神经炎症反应。所以，研究团队从这条21号染色体编码的基因入手，顺藤摸瓜探寻可能导致老年痴呆的元凶。

研究团队最终找到了USP25这个关键基因。研究发现，敲除阿尔茨海默病小鼠模型的USP25基因可明显改善小鼠学习和记忆能力，其作用机制是抑制了脑内神经炎症和Aβ沉积。王鑫说，尽管敲除USP25基因可以很好地治疗阿尔茨海默病小鼠模型的认知缺陷，但在临床上，仍无法通过基因敲除的方法来治疗阿尔茨海默病患者。因此，基于USP25去泛素化蛋白酶的特征，该研究团队进行了小分子抑制剂的筛选，并最终找到一种小分子化合物——USP25抑制剂。

该小分子化合物表现出良好的血脑屏障透过性。给药一个月后，小鼠未表现出明显的毒性反应。而且，该小分子化合物能够同时抑制小鼠身上的小胶质细胞激活和淀粉样蛋白产生，改善阿尔茨海默病小鼠的认知功能。(特约记者 郑艺姝 )

关键词： 研究发现 阿尔茨海默病 潜在治疗新靶点 小分子抑制剂